- Père 182 cm, mère 172 cm.
Famille tunisienne sans antécédents.
Pas de petite taille dans la famille. - Né à 40 semaines à 3 150 g et 50 cm.
Pas d’antécédents médicaux.
Pas d’ictère néonatal, pas d’hypoglycémie.
Développement neurologique normal.
Adressé pour cassure de la croissance.
- Examen clinique dit normal.
Taille : 73,5 cm, poids : 9,8 kg.
Pas de souffle cardiaque.
Pénis 4 cm, testicules scrotaux.
Thyroïde non palpée.
Quelle est votre hypothèse ?
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Un déficit génétique en hormone de croissance aurait pu être facilement diagnostiqué par un niveau d’IGF1 bas et une réponse insuffisante à un test de stimulation de la GH. Ces examens n’ont pas été effectués chez Abdel parce qu’un examen clinique plus attentif a révélé que ses jambes étaient courtes: les radiographies ont fait le diagnostic.
Votre piste diagnostique ?
Lamy et Maroteaux (1961) ont caractérisé ce syndrome et l’ont nommé l’hypochondroplasie. La présentation est une petite taille avec des membres mal proportionnés. Le poids et la taille de naissance sont normaux et la disproportion des membres par rapport au tronc est souvent peu visible mais facilement ignorée pendant la petite enfance. Typiquement, ces enfants consultent plus tard des pédiatres endocrinologues à cause d’une vitesse de croissance ralentie.
Le diagnostic clinique d’hypochondroplasie doit être évoqué devant:
- Une petite ou très petite taille.
- Un aspect trapu.
- Une réduction des segments proximaux (rhizomélie) ou moyens (mésomélie) des extrémités.
- Des mains et des pieds courts (brachydactylie).
- Une grosse tête (macrocéphalie).
Les caractéristiques radiologiques les plus courantes de l’hypochondroplasie sont :
- Un raccourcissement des os longs avec un discret élargissement métaphysaire (surtout fémurs et tibias).
- Un rétrécissement ou une absence d’élargissement de la distance interpédiculaire des vertèbres lombaires inférieures.
- Une brachydactylie légère à modérée.
- Un col du fémur court et large.
La présence des critères énumérés ci-dessus varie selon les patients. Beaucoup de ces caractéristiques ne sont pas présentes chez les nourrissons, mais se développent plus tard.
Les jeunes enfants atteints d’hypochondroplasie ont parfois une apparence physique conduisant à un diagnostic erroné de déficit en GH, ce qui entraîne un bilan endocrinien indu et une orientation diagnostique erronée. Les endocrinologues pédiatriques doivent donc bien connaître les signes radiologiques subtils d’hypochondroplasie pour les détecter chez les nourrissons.
Génétique
FGFR3 est le seul gène dont les mutations sont connues pour provoquer une hypochondroplasie. N540K est la plus fréquente : c’était celle d’Abdel. Mais 2/3 seulement des personnes ayant un diagnostic clinique et radiographique d’hypochondroplasie ont des mutations de FGFR3. La suite des études moléculaires conduira à la découverte d’autres causes génétiques d’hypochondroplasie.
Traitement
La plupart des endocrinologues ne traitent pas ces patients par la GH. A dose habituelle, le traitement n’est pas très utile (Pinto G, Cormier-Daire V, Le Merrer M, et al. Efficacy and safety of growth hormone treatment in children with hypochondroplasia: comparison with an historical cohort. Horm Res Paediatr. 2014;82(6):355-63.)
Pourtant, nous avons montré il y a 9 ans que les résultats de ce traitement peuvent être très intéressants si la dose de GH est ajustée à la réponse de la croissance et donnée de façon discontinue (Rothenbuhler A, Linglart A, Piquard C, Bougnères P. A pilot study of discontinuous, insulin-like growth factor 1-dosing growth hormone treatment in young children with FGFR3 N540K-mutated hypochondroplasia. J Pediatr. 2012 May;160(5):849-53.) Contrairement à l’inquiétude de certains, il n’aggrave pas la disproportion, car il allonge au contraire les os longs.
Nous avons maintenant l’expérience de ce traitement chez plus de 12 enfants.(pierre.bougneres@inserm.fr).
- Lamy M, Maroteaux P. Les Chondrodystrophies G.notypiques. Paris: L’Expansion Scientifique Francaise, 1961 ; p.26.
- Hall BD, Spranger J. Hypochondroplasia: clinical and radiological aspects in 39 cases. Radiology. 1979 Oct;133(1):95-100.
- Maroteaux P, Falzon P. Hypochondroplasie. Revue de 80 cas [Hypochondroplasia. Review of 80 cases]. Arch Fr Pediatr. 1988 Feb;45(2):105-9. French.
- Bellus GA, McIntosh I, Smith EA, et al. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet. 1995 Jul;10(3):357-9.
- Matsui Y, Yasui N, Kimura T, et al. Genotype phenotype correlation in achondroplasia and hypochondroplasia. J Bone Joint Surg Br. 1998 Nov;80(6):1052-6.
- Prinster C, Del Maschio M, Beluffi G, et al. Diagnosis of hypochondroplasia: the role of radiological interpretation. Italian Study Group for Hypochondroplasia. Pediatr Radiol. 2001 Mar;31(3):203-8.
- Linnankivi T, Mäkitie O, Valanne L, Toiviainen-Salo S. Neuroimaging and neurological findings in patients with hypochondroplasia and FGFR3 N540K mutation. Am J Med Genet A. 2012 Dec;158A(12):3119-25.
- Saito T, Nagasaki K, Nishimura G, et al. Radiological clues to the early diagnosis of hypochondroplasia in the neonatal period: report of two patients. Am J Med Genet A. 2012 Mar;158A(3):630-4.
- Chang IJ, Sun A, Bouchard ML, et al. Novel phenotype of achondroplasia due to biallelic FGFR3 pathogenic variants. Am J Med Genet A. 2018 Jul;176(7):1675-1679.
- Chen J, Yang J, Zhao S, et al. Identification of a novel mutation in the FGFR3 gene in a Chinese family with Hypochondroplasia. Gene. 2018 Jan 30;641:355-360.
- Arenas MA, Del Pino M, Fano V. FGFR3-related hypochondroplasia: longitudinal growth in 57 children with the p.Asn540Lys mutation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018 Nov 27;31(11):1279-1284.
- Pinto G, Cormier-Daire V, Le Merrer M, et al. Efficacy and safety of growth hormone treatment in children with hypochondroplasia: comparison with an historical cohort. Horm Res Paediatr. 2014;82(6):355-63.
- Legeai-Mallet L, Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of achondroplasia. Bone. 2020 Dec;141:115579.
- Ramos Mejía R, Aza-Carmona M, Del Pino M, et al. Clinical and Radiologic Evaluation of an Individual with Hypochondroplasia and a Novel FGFR3 Mutation. J Pediatr Genet. 2020 Mar;9(1):48-52.
- Meyer AN, Modaff P, Wang CG, et al. Typical achondroplasia secondary to a unique insertional variant of FGFR3 with in vitro demonstration of its effect on FGFR3 function. Am J Med Genet A. 2021 Mar;185(3):798-805.
- Sabir AH, Sheikh J, Singh A, Morley E, Cocca A, Cheung MS, Irving M. Earlier detection of hypochondroplasia: A large single-center UK case series and systematic review. Am J Med Genet A. 2021 Jan;185(1):73-82.
