Quel est le seul diagnostic possible pour Claude ?

Voici une liste d’anomalies de la différenciation sexuelle :

Les troubles de la détermination et du développement fœtal des testicules 

• Les dysgénésies gonadiques 46, XY correspondent à une variété de cas cliniques. Il en existe des formes complètes et partielles. Une forme partielle peut être discutée chez Claude. Le défaut de formation du testicule fœtal altère la production de testostérone par les cellules de Leydig et la production d’AMH par les cellules de Sertoli. Les OGE sont ambigus avec présence, le plus souvent, de dérivés müllériens.
  La dysgénésie gonadique 46, XY est une maladie hétérogène qui résulte de délétions ou de mutations de novo du gène SRY, ou de mutations de gènes autosomiques [que vous trouverez détaillées dans le module ‘Diagnostic : un nouveau-né présentant un défaut évident de sexualisation des OGE (DSD).
• Les mosaïques 45,X0/46,XY
  Une population de cellules 45, X0 est présente dans la gonade, mélangée avec des cellules 46,XY. Les cellules 45,X0 découlent de la perte du chromosome Y au cours du développement. La composition cellulaire des deux gonades n’est généralement pas symétrique, causant  une asymétrie des gonades et du scrotum. Le développement anormal des cellules de Leydig et de Sertoli est responsable de l’anomalie OGE avec régression plus ou moins complète des structures de Müller), et du scrotum lui-même. Un scrotum symétrique contenant deux testicules de taille normale est possible, comme dans le cas de Claude, mais n’est pas le phénotype le plus fréquent ni le plus typique. La testostérone est souvent normale les premiers mois de vie.

Les DSD 46,XY associés à des manifestations syndromiques qui ne sont pas à discuter chez Claude.

Les DSD 46,XY dus à des mutations perte de fonction du gène LH/CGR et à l’altération de la différenciation des cellules de Leydig (forme partielle)

Les mutations homozygotes ou hétérozygotes composites perte de fonction sont associées à des OGE féminins. Les patients avec des formes plus modérées ont des OGE masculins avec micropénis et/ou hypospade ou une infertilité sans OGE anormaux. La LH est souvent élevée. Les cellules de Leydig sont absentes ou rares (hypoplasie des cellules de Leydig).

Les DSD 46,XY par défauts de production de la testostérone

• Les défauts combinés de la synthèse des corticoïdes et de la testostérone : hyperplasie surrénale congénitale lipidique
• Le déficit en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD-3β, HSD3B2)
  Les patients 46,XY présentent un micropénis, un hypospadias périnéal, un scrotum bifide et un vagin borgne. Il existe ou non une insuffisance surrénalienne. Le marqueur est une 17OH-progestérone élevée, mais en dessous des valeurs observées dans le déficit en 21-hydroxylase. Environ 40 mutations du gène de la 3β-HSD de type II (HSD3B2) ont été décrites. Les mutations qui abolissent l’activité donnent une perte de sel sévère, celles qui réduisent l’activité une perte de sel modérée.
• Le déficit en P450c17 (17-hydroxylase et 17-20 lyase) est responsable d’un phénotype féminin ou discrètement masculinisé chez la plupart des patients 46,XY, avec un vagin borgne et parfois une cryptorchidie. Une pression artérielle élevée (excès de DOC), une hypokaliémie, une absence de poils pubiens est caractéristique plus tard dans la vie.

Les défauts de la stéroïdogenèse testiculaire

• Le déficit en P450c17 (17,20 lyase activity) est causé par des mutations du gène avec résultats hormonaux indicatifs de déficit isolé en 17,20-lyase. 
• Le DSD 46,XY par déficit de 17β-HSD type III
  Les mutations de HSD17B3 limitent la conversion de l’androsténedione en testostérone dans le testicule et les tissus fœtaux extra-gonadiques. Ceci explique le défaut de virilisation des OGE. Les patients ont des OGE féminins ou une discrète hypertrophie clitoridienne, avec un vagin borgne, et des testicules intra-abdominaux ou inguinaux. Dans les formes sévères, les enfants 46,XY sont élevés comme les filles et se virilisent à la puberté.
• Le déficit en P450 oxydoréductase (POR)
  Les garçons atteints présentent des OGE ambigus et peuvent également présenter d’autres malformations, comme le syndrome d’Antley-Bixler (craniosténose, synostose radio-cubitale, contractures articulaires, arachnodactylie). L’analyse des stéroïdes urinaires montre le défaut des hydroxylations en C17 et C21.

Les DSD 46,XY par déficit en 5α-réductase 2 (5RD2)

C’est un diagnostic possible pour Claude. Le gène SRD5A2 pour la 5α-réductase de type 2. Les patients 46,XY atteints ont en général des OGE presque féminins, une verge très courte pouvant être prise pour un clitoris, et une régression Müllérienne. Les testicules sont généralement inguinaux. A la naissance, les taux de dihydrotestostérone (DHT) sont bas. A la puberté, lorsque l’activité de l’isoenzyme de type 1 augmente, une virilisation se produit. Le diagnostic de déficit en 5α-réductase est évoqué lorsque le rapport T/DHT est > 10 mais un rapport T/ DHT au cours de la période néonatale > 8,5 peut être en faveur du diagnostic. 33 mutations différentes (dont 20 dans des familles consanguines), ont été retrouvées chez 55 patients.

Les défauts de l’action des androgènes sont la cause la plus fréquente de DSD 46,XY

Ce diagnostic n’est pas plausible chez Claude, car il entraîne généralement une petite verge, un scrotum fusionné, et une cryptorchidie. L’insensibilité aux androgènes est complète quand il y a une absence complète d’action ou partielle (PAI) quand il existe des degrés variables de défauts d’action. Le phénotype est très variable et la confusion avec d’autres causes de DSD 46,XY est fréquente.